Блог

Aug 13, 2023

Дрожжевой фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Sec7 является узким местом в пространственном контроле качества белков и детоксицирует белки неврологических заболеваний.

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 14068 (2023) Цитировать эту статью Подробные показатели

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 14068 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Транспортировка ER-к-Гольджи участвует в сортировке неправильно свернутых цитоплазматических белков, чтобы снизить их цитологическую токсичность. Здесь мы показываем, что дрожжевой Sec7, белок, участвующий в пролиферации аппарата Гольджи, является частью этого пути и участвует в Hsp70-зависимом образовании нерастворимых белковых отложений (IPOD). Sec7 связывается с дезагрегазой Hsp104 во время легкого теплового шока и увеличивает скорость диффузии Hsp104 Hsp70-зависимым образом при его перепроизводстве. Перепроизводство Sec7 увеличивало образование IPOD из более мелких агрегатов и уменьшало токсичность экзона-1 Хантингтина при тепловом стрессе, в то время как истощение Sec7 повышало чувствительность к aẞ42 при болезни Альцгеймера и α-синуклеину при болезни Паркинсона, что указывает на роль Sec7 в снижении протеотоксичности.

Механизм контроля качества белка (PQC) в клетке имеет решающее значение для поддержания синтеза, сворачивания, транспорта, деградации и секвестрации белка в функциональном балансе (протеостаз) и предотвращения токсичности, вызванной аберрантными белками. Он состоит из множества согласованных путей, которым во многом способствует действие молекулярных шаперонов. Существует множество стрессоров, которые могут вызвать дисбаланс протеостаза, приводя к потере или усилению функции белков и нарушая клеточные процессы1,2,3,4. Такими стрессорами являются, например, тепловой шок и окислительный стресс. Кроме того, нарушение протеостаза играет центральную роль во многих возрастных нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и Паркинсона5,6,7,8; заболевания, характеризующиеся накоплением токсичных белковых олигомеров и агрегатов.

Нейродегенеративные заболевания, нарушение PQC и агрегация белков связаны с дефектами внутриклеточного транспорта везикул, возникающими во время старения у различных организмов9,10,11,12,13,14,15,16,17: Например, белок Хантингтин взаимодействует с белки, участвующие в транспортировке пузырьков18,19, а болезненный белок вызывает дефекты эндоцитоза12. Аналогично, процессинг aβ из белка-предшественника амилоида (APP) облегчается эндолизосомальным транспортом и, таким образом, напрямую связан с различными эндомембранными системами, которые работают неправильно при болезни Альцгеймера10,11,17,20,21,22. Более того, известно, что альфа-синуклеин при болезни Паркинсона опосредует мембранный транспорт, а нарушения такого транспорта играют важную роль в агрегации альфа-синуклеина и в межклеточном распространении заболевания16,23,24,25,26,27. У S. cerevisiae также есть доказательства того, что функциональный мембранный транспорт важен для управления агрегатами α-синуклеина26,28.

В дополнение к функции эндомембранного транспорта при неврологических заболеваниях, ранее была описана роль эндоцитотического транспорта в старении дрожжей, протеостазе и контроле продолжительности жизни29. Известно, что транспорт дрожжевых пузырьков состоит из нескольких высококонсервативных взаимосвязанных путей30,31,32, которые требуют постоянной коммуникации и обмена материалом. Таким образом, системы находятся в непосредственной близости и контактируют друг с другом через клеточные органеллы и соединительные белки. Эти пути доставки состоят из пути экзоцитоза/секреции (SEC), который направляет белки к плазматической мембране или из клетки, а также путей VPS и ALP, направляющих груз к вакуоли. Эндоцитоз (путь END) позволяет поглощать белки плазматической мембраны и компоненты внеклеточной среды, которые после интернализации в эндосомы сортируются и отправляются в вакуоль для деградации или в аппарат Гольджи для переработки (путь RCY). Пути, участвующие в эндомембранном транспорте, зависят от множества факторов, включая Rab GTPases и белки SNARE, такие как дрожжевой синтаксин-5 Sed5, который участвует в антероградном транспорте COPII из ER в аппарат Гольджи и, как недавно было показано, действует как узкое место в пространственном ПКК (sPQC) у дрожжей33.